Секретные материалы

Создание российских вакцин против лихорадки Эбола стало, наверное, самой значимой новостью начала 2016 года. Во всяком случае, в нашей стране. А 15-16 февраля министр здравоохранения России Вероника Скворцова презентовала отечественные вакцины в Швейцарии. До этого о создании вакцин заявил Владимир Путин. Однако триумфа пока не случилось. Наверное, потому, что международные да и российские эксперты все-таки скептически относятся к громким заявлениям, предпочитая им цифры и факты, а точнее — результаты предрегистрационных клинических испытаний, проведенных в соответствии со всеми существующими требованиями. К сожалению, в отношении российских вакцин подобных данных, во всяком случае в открытых источниках, нет. А потому утверждать, что вакцина эффективна, равно как и то, что она неэффективна, у экспертов нет пока никаких оснований.

Знает только президент

Две российские вакцины для профилактики лихорадки Эбола — комбинированная ГамЭвак-Комби и моновакцина ГамЭвак были зарегистрированы 28 декабря 2015 года, о чем есть запись в Государственном реестре лекарственных средств Минздрава РФ (ГРЛС). Там же выложены две инструкции. В открытом доступе (на сайте zakupki.gov.ru) есть договор № 33к-10-09/15-55 от 10 сентября 2015 года «О проведении клинического исследования», но только комбинированной вакцины, между ФГБУ «ФНИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России и Военно-медицинской академией им. С.М. Кирова, а также два акта сдачи-приема выполненных работ от 13 и 14 декабря 2015 года. При этом в Реестре разрешенных клинических исследований Минздрава РФ [РКИ] данные вакцины нам найти не удалось. Но любопытно, что на сайте ГРЛС обнаружилась запись об одобрении проведения клинического исследования (датирована сентябрем 2015 года) другой вакцины от Эболы — ЭпиВакЭбола, в качестве производителя которой назван ФБУН ГНЦ «Вектор». Впрочем, в базе клинических исследований нет упоминаний и о ней.

В общем это все, чем располагает врачебное сообщество, чтобы судить о презентованных миру вакцинах. Остается черпать информацию из заявлений, сделанных публично.

Итак, по информации, озвученной Вероникой Скворцовой, оба препарата произведены в Федеральном научно-исследовательском центре эпидемиологии и микробиологии имени Н.Ф. Гамалеи Минздрава России, испытаны на доклиническом этапе в учреждениях Министерства обороны, клинические исследования также проведены совместно с Минздравом и Министерством обороны. Министр не исключила возможности включения российской вакцины для профилактики лихорадки Эбола в открытое сравнительное исследование с препаратами, произведенными в других странах.

Первая вакцина уникальна и не имеет аналогов в мире, впервые на основе самых современных биомедицинских технологий включены два вирусных вектора с разной структурой вакцины, — отмечала министр на совещании Владимира Путина с членами правительства. — В результате удалось стимулировать не только гуморальный, но и клеточный иммунитет, и тотально у всех привитых полностью нейтрализован вирус, 100-процентная нейтрализация, при очень низкой концентрации вакцины. Аналогов этой вакцине в мире нет. Вторая вакцина была специально сделана для когорт населения с иммунодефицитом. Она является аналогом британской вакцины, и основным механизмом является существенная активация клеточного иммунитета более чем в 35 раз.

По словам директора ФНИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи академика РАН Александра Гинцбурга, госзадание на разработку профилактических и лечебных препаратов против лихорадки Эбола было получено в сентябре 2014 года. Выделенное на работы финансирование позволило привлечь квалифицированных ученых, закупить новое оборудование для научной работы и для переоснащения в соответствии с требованиями GMP собственного производства, где сейчас и изготавливаются вакцины. Уже к началу прошлого года производственное подразделение ФНИЦЭМ выпускало ежемесячно 1 тысячу доз вакцин, с апреля же 2015 г. объем увеличился до 10 тысяч. Министр здравоохранения сообщила, что о безопасности новых препаратов ее ведомство информации пока не предоставляло никому, за исключением Президента России. Александр Гинцбург пообещал публикацию результатов клинических исследований вакцин как в российских, так и в зарубежных медицинских журналах, только после получения патента на препараты. Кстати, как отметила Вероника Скворцова во время визита в Женеву, стадия патентования вакцин на территории Российской Федерации завершилась в начале февраля.

По информации, размещенной на сайте Посольства РФ в Гвинее и Сьерра-Леоне, с 31 января по 3 февраля в ходе рабочего визита в Гвинейскую Республику делегации Минздрава России, замминистра Сергей Краевой и директор ФНИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи Александр Гинцбург встретились с президентом А. Конде. Обсуждались в том числе и возможности применения в Гвинее российских вакцин против Эболы. Ранее Россия получила запрос гвинейских властей об использовании российских вакцин в борьбе с вирусом в Гвинее, сообщается на сайте посольства. Подписан договор о научно-техническом сотрудничестве между Институтом Пастера Киндии и ФНИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи. В Национальном центре координации борьбы с Эболой состоялась презентация российской вакцины (какой из двух — не уточняется. — Прим. ред.). Был обсужден детальный план проведения полевых испытаний этой вакцины на территории Гвинеи. На презентации присутствовали, кроме гвинейских специалистов, представители Центра контроля заболеваемости США (CDC), Института Пастера (Франция), ВОЗ.

Напряжен ли иммунитет?

Итак, вернемся к единственной доступной клинической информации по вакцинам — инструкциям, которые, как принято в мировой практике, должны давать врачу максимальную информацию о препарате (состав, дозировку, сведения об особенностях применения и т.д.).

Согласно инструкции к моновакцине ГамЭвак, в ее состав входят в качестве активного вещества две смеси рекомбинантных псевдоаденовирусных частиц. Первая экспрессирует ген GP вируса, а вторая — ген NP. Активными веществами комбинированной вакцины ГамЭвак-Комби является смесь рекомбинантных частиц, состоящая из двух компонентов, причем оба они экспрессируют только ген GP. А к другому гену (NP) вакцина отношения не имеет. Компонент А содержит рекомбинантные частицы на основе вируса везикулярного стоматита, а компонент Б — рекомбинантные псевдоаденовирусные частицы. Те же, что включены в состав моновакцины ГамЭвак.

Комбинированная вакцина получена биотехнологическим методом, где не используется патогенный для человека вирус лихорадки Эбола. Основой вакцины являются рекомбинантные векторы, в которые встроен только один отдельный ген гликопротеина GP вируса. При внутримышечном введении вакцины в организм векторы проникают в клетки, происходит экспрессия вирусного белка GP. В результате формируется высокий уровень специфического иммунитета против вируса Эбола. Что касается характеристики моновакцины, то в инструкции указано точно то же, что и по комбинированной вакцине ГамЭвак-Комби. Кроме того, хоть вакцина и позиционируется как препарат, показанный для применения у людей с иммунодефицитом, однако в инструкции об этом нет ни слова.

Отметим, что в инструкциях по новым вакцинам, а точнее в обязательно присутствующем в подобных документах разделе «иммунологические свойства», нет обычно приводимых здесь данных с указанием защитного титра антител, создающего напряженный иммунитет, и не указана также продолжительность времени, при котором он сохраняется. А ведь изменение показателя защитного титра антител в зависимости от вводимой дозы и времени, прошедшего после вакцинации, — важнейший критерий эффективности вакцины.

Хотя в инструкциях титры антител не приводятся, но указано, что вакцины индуцируют формирование высокого специфического гуморального и клеточного иммунитета против лихорадки Эбола, обеспечивая защитный уровень специфических антител. После вакцинации эффект развивается в течение 28 дней. У 100% пациентов после вакцинации определяются титры антител к вирусу. Длительность же сохранения иммунитета была, как утверждается, изучена в течение 3 недель после вакцинации. Показанием к применению обоих препаратов является профилактика лихорадки Эбола у взрослых не менее чем за 28 дней до предполагаемого контакта с возбудителем.

У меня пока нет определенного мнения по этим вакцинам, — комментирует новые разработки научный руководитель новосибирского НИИ фундаментальной и клинической иммунологии академик РАН Владимир Козлов. — Мне непонятны показатели титра антител. Только оценив их, и лучше, если бы это можно было сделать во временной динамике, можно утверждать, что либо иммунитет сформировался, либо, если титр невысокий, то и о напряженном иммунитете говорить нельзя.

Эксперт напоминает, что в инструкции, в разделе «иммунологические свойства», по каждой допущенной на фармрынок профилактической вакцине, помимо подраздела «иммуногенность», где и описывается титр антител, традиционно есть и подраздел «защитная эффективность в отношении заболевания», где приводятся результаты клинических испытаний. Например, указывается, насколько меньше инфицированных оказалось в вакцинированной группе по сравнению с группой плацебо, снизилась ли после вакцинации частота осложнений инфекционного заболевания, какова длительность иммунного ответа. И только сопоставив данные о титре антител с результатами клинических исследований, можно понять важнейшую особенность вакцины: какая напряженность иммунитета в этом случае является оптимальной для наилучшего клинического результата. Но в доступной информации пока нет данных о клинических испытаниях вакцин.

Что же касается упомянутого в проектах инструкций относительно небольшого — всего 21 день — срока сохранения иммунитета после вакцинации этими препаратами, то, по-моему, это не стоит считать недостатком, — подчеркивает академик Козлов. — Если эти вакцины действительно эффективны, то этого срока хватит для решения многих задач в борьбе с лихорадкой Эбола. В мае 2004 года при проведении опытов с морскими свинками, инфицированными этим вирусом, лаборантка уколола себя иглой шприца и заразилась. Спасти ее не удалось. Но трагедии бы не случилось, если бы тогда уже была эффективная вакцина. Срока защиты в 21 день достаточно, чтобы обезопасить специалистов многих направлений, работающих с этими вирусами. Вакцина с такими свойствами оказалась бы полезной и для населения.

В особых условиях

Согласно данным, приведенным в конкурсной документации (договоре на клинические исследования и акте приема работ), в клиническом исследовании по протоколу №1-(КОМБИ)-2015 «Открытое исследование безопасности, реактогенности и иммуногенности лекарственного препарата Комбинированная векторная вакцина против лихорадки Эбола, раствор для в/м введения, доза /0,5 мл +0,5 мл у здоровых добровольцев» участвовал 91 доброволец, срок исследования — 49 дней. На первом этапе (с 10 сентября по 5 октября) 2015 года — 28 человек (из них провакцинированы 24, дублеры — 4), на втором этапе — 64 человека (60 провакцинированы). Задачами исследования были изучение безопасности и переносимости препарата (путем изучения его влияния на жизненно важные показатели у здоровых добровольцев) и изучение иммуногенности препарата у здоровых добровольцев (гуморального иммунного ответа к вирусу Эбола методами ИФА и реакции вирус-нейтрализации, а также антиген-специфического клеточного ответа). Финансирование работ составило 19,55 млн рублей.

Пока нет четких международных правил относительно промежутка времени, необходимого для наблюдения за пациентами после введения вакцины, чтобы оценить безопасность ее применения в ближайшем и отдаленном периодах, — считает Владимир Козлов. — Теоретически любая вакцина может вызвать практически любые осложнения, в том числе и спровоцировать дебют аутоиммунных заболеваний в отдаленном периоде. Например, есть работы, показывающие, что противокоревая вакцина, возможно, является одним из этиологических факторов для развития рассеянного склероза. Но на практике исследования безопасности вакцин обычно длятся 1—2 года, затем препарат считается испытанным и готовится к регистрации. Однако когда мы говорим о новой вакцине против особо опасной инфекции — лихорадки Эбола, эпидемия которой продолжается, и пока ни один подобный препарат не начал применяться широко и с доказанным результатом, по-моему, возможно сокращение сроков испытаний. Хотелось бы надеяться, что вакцины ГамЭвак-Комби и ГамЭвак, как не содержащие инфекционного начала, проявят хороший профиль безопасности.

Вакцины разные нужны, вакцины разные важны

Сегодня в мире довольно активно идет работа над созданием вакцин против Эболы. Например, только в Международной базе клинических исследований (clinicaltrials.gov) мы нашли 46 записей о вакцинных препаратах, проходящих разные стадии клинических испытаний! Ни один из них пока не готов к регистрационной процедуре.

На сайте ВОЗ упомянуты 15 вакцин, наиболее успешными по результатам испытаний считаются 2 кандидатных препарата, разработанных в Англии (компания Johnson & Johnson) и США (компания Novavax).

Пока все препараты против лихорадки Эбола еще находятся в стадии испытаний, рано сравнивать их эффективность и безопасность, — отмечает заместитель директора ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора академик РАН Виктор Малеев. — Сейчас очень важно, чтобы в нашем арсенале появилось больше вакцин с разными молекулярными механизмами действия, созданных на основе опыта разных иммунологических школ, в том числе и российской. Разработку каждого нового такого препарата надо приветствовать, и хочется верить, что уже до конца этого десятилетия не одна, а несколько разнонаправленных вакцин начнут применяться на практике. Тогда и мутации вируса Эбола станут менее опасны для нас.

Хотя в конце прошлого года ВОЗ и объявила о завершении эпидемии лихорадки Эбола на африканском континенте, но в природных очагах циркуляция вируса не прекратилась, и в местности, практически не контролируемой государством, продолжают гибнуть люди.

12 января в одном из городов Сьерра-Леоне от инфекции умерла женщина. Под карантин взяли более 100 человек, контактировавших с ней, — рассказывает Виктор Малеев. — 21 января уже сама ВОЗ сообщила о смерти еще одной женщины в Сьерра-Леоне. На следующий день спецпредставитель ВОЗ по этому заболеванию объяснил новую вспышку лихорадки тем, что вирус пережил опасную мутацию, появилось второе неконтролируемое поколение. В СМИ заговорили о том, что все созданные вакцины против этого заболевания стали бесполезными. Но такие высказывания преждевременны, потому что и факт опасной мутации, и утверждение о неэффективности вакцин нуждаются в серьезной проверке, тем более что еще ни одна из них не нашла практического применения.

Безусловно, кампания по разработке и особенно продвижению российских вакцин от Эболы носит не только медицинский, но и политический характер.

Мировая держава, каковой является Россия, не может преследовать исключительно узкомедицинские цели,— утверждает профессор Дальневосточного федерального университета Михаил Щелканов. — Решение о создании вакцины было, безусловно, оправданным и имело геополитические резоны. Невозможно спокойно наблюдать за тем, как в результате — не побоюсь этого слова — «неуклюжих» действий ВОЗ и зарубежных медицинских организаций в 2014 году целый регион Западной Африки все глубже погружался в пучину неуправляемого эпидемического процесса. Следовало также учитывать, что в непосредственной близости от эпицентра эпидемии находится Нигерия с высокой плотностью населения и действующей там террористической организацией «Боко харам». Она рассматривает себя как западноафриканскую провинцию печально известного «Исламского государства» (запрещенного в России. — Прим. ред.). Попади эболавирус в руки религиозных фанатиков, последствия могли оказаться очень серьезными. Поэтому решение о помощи Западной Африке и создании вакцины против лихорадки Эбола имело системный характер. Что же касается экономических целей при создании подобных вакцин, то я бы не стал сейчас подсчитывать «рублевую выручку» от их продажи. Вообще надо понимать, что вакцины создаются не для обогащения. Конечно, производители вакцины могут получить прямую экономическую прибыль. Отечественная медицинская наука получит дивиденды технологические. Россия получит дивиденды геополитические. Международное сообщество сможет перевести дух в связи с урегулированной эпидемической ситуацией в Западной Африке. Ради этого стоило потрудиться.