Грипп: как создать лекарство, которое обгонит вирус

Самое главное — вовремя выявить штаммы, которые способны вызвать эпидемию

Люди умирают из-за эволюции. Порядка 30% смертей, происходящих на земном шаре, можно приписать эволюции простых микроорганизмов: начиная с инфекционных агентов, которые все время нас атакуют, — вирусов, грибов и бактерий — и заканчивая клетками нашего собственного организма, изменения в которых порой приводят к раку.

Инфекционные заболевания — это колоссальная проблема, никому не надо этого объяснять. Но, может быть, надо объяснить, что одна из самых страшных инфекций — это самый обычный грипп? Ежегодно он уносит около 250 000 жизней, а в отдельные годы гораздо больше. Самая масштабная из известных эпидемий гриппа — знаменитая «испанка» 1918 года, погубившая несколько процентов населения Земли.

От гриппа существует довольно эффективная вакцина. Но проблема в том, что она все время устаревает, поскольку каждый год вирус эволюционирует, изменяя свои антигенные свойства и становясь снова незнакомым для нашей иммунной системы. Вакцину в результате приходится постоянно обновлять. Каждый год специалисты из Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) рекомендуют всем производителям новый состав так называемой трехвалентной вакцины, перечисляя те три штамма, которые должны быть в нее заложены. Лучше всего трехвалентная вакцина защищает именно от них. Хотя, конечно, существует перекрестный иммунитет, и от штаммов, похожих по антигенным свойствам на эти три штамма, она будет защищать тоже неплохо.

Тем не менее, прививаться от гриппа нам рекомендуют каждый год, и это правильно.

Постепенные изменения свойств вируса гриппа называются антигенным дрейфом. Они происходят непрерывно. По-видимому, большая часть антигенного дрейфа идет в тропических широтах, где у гриппа нет выраженных сезонных эпидемий. Там он держится на одном уровне в популяции человека круглый год. А вот в Северном и Южном полушариях — соответственно, зимой и летом — каждый год возникают новые эпидемии. Обычно ВОЗ рекомендует новый состав вакцины за полгода до того, как эта вакцина реально начинает использоваться — по той причине, что ее производственный цикл довольно длинный.

В 2014 году вышли две научные работы, которые показывают, что для предсказания будущей эволюции вируса полезно знать о его предыдущей эволюции. Можно, как любят эволюционисты, построить эволюционное дерево. Причем у обычного вируса гриппа А оно имеет очень характерную форму: это отдельный ствол, от которого отходят коротенькие веточки. Когда вы видите дерево такой формы, вы почти всегда можете быть уверены, что имеете дело с патогеном. Есть одна-единственная линия, которая оказывается эволюционно успешной, и она характеризуется быстрыми изменениями, так что коллективной иммунной системе человечества приходится все время стрелять по движущейся мишени. От нее ответвляются другие линии, которые в конце концов вымирают. Тем не менее, некое разнообразие существует постоянно.

Для того, чтобы хотя бы примерно понять, глядя на разнообразие текущего года, какой из наблюдаемых штаммов даст эпидемию в следующем году, надо смотреть на то, какими мутациями отличаются штаммы друг от друга. Если вирус накопил большое количество мутаций в своих эпитопах, то есть в тех местах поверхностных (торчащих наружу) белков, которые «видны» иммунной системе, то скорее всего он для иммунной системы будет незаметен, а потому — с большой вероятностью эффективен. Наоборот, если у него были какие-то мутации во внутренних генах, то эти мутации с большой вероятностью были вредными — они делают вирус менее приспособленным, и такие линии будут вымирать. Можно построить математическую модель, исходя из числа мутаций в эпитопах и в других местах, предсказывает будущую эволюционную успешность вируса. Кроме того, можно изучить, насколько данный штамм вируса был эволюционно успешным до сих пор, и экстраполировать это в будущее.

К сожалению, существующие подходы пока не учитывают взаимодействия между генами.

У вируса гриппа 11 генов, и они все друг с другом взаимодействуют довольно сложным образом. При составлении прогнозов такого рода соображения пока обычно опускаются, хотя разные группы, в том числе и наша, показали, что они на самом деле важны.

Помимо постепенного антигенного дрейфа, эволюция вируса гриппа характеризуется также антигенными сдвигами — радикальными изменениями свойств вируса, которые обычно связаны с реассортацией. У вируса гриппа геном записан на восьми отдельных сегментах, немного напоминающих человеческие хромосомы. Когда клетка хозяина заражается одновременно двумя вирусными частицами двух разных штаммов, эти сегменты могут перемешаться, и может возникнуть новая вирусная частица с новыми свойствами, состоящая отчасти из сегментов одного родительского штамма, и отчасти — другого. Такие реассортантные штаммы часто отличаются по свойствам от родительских штаммов, и иногда приводят к большим эпидемиям. Все крупнейшие пандемии ХХ века, о которых мы знаем, — пандемии 50-70-х годов, а также, скорее всего, «испанка» 1918 года, — вызывались, видимо, такими реассортациями, когда штаммы, приходящие из разных видов организмов, например из птиц, свиней, лошадей, перемешивались и давали что-то новое, с чем человеческая иммунная система раньше не сталкивалась.

Возникает резонный вопрос: какие именно из ныне наблюдаемых штаммов дадут реассортант, который может привести к следующей серьезной эпидемии? Такого рода предсказания мы делать совсем не умеем, потому что здесь очень много привходящих факторов. Здесь важно смотреть, с кем больше взаимодействует человек, важно пытаться предсказывать, какие именно штаммы с большей вероятностью «научатся» передаваться от человека к человеку.

Была нашумевшая работа одной группы из Голландии и группы из Японии, где исследователи пытались вручную синтезировать штамм птичьего гриппа, который был бы способен передаваться между млекопитающими. Это им удалось. Их работа считалась этически спорной, потому что все боялись, что синтезированный штамм может «убежать» из лаборатории, что его гены не стоит выкладывать в открытый доступ, потому что кто-нибудь злонамеренно сможет такое синтезировать.

Тем не менее, теперь мы знаем, какими свойствами может обладать тот штамм, который научится передаваться от одного биологического вида другому.

Мы в 2014 году показали, что реассортации ускоряют последующее накопление точных одиночных мутаций, поэтому возникнуть такой штамм может еще быстрее, чем мы думаем.

Предсказание того, какой из природных штаммов вируса представляет эпидемическую опасность для человека, — это очень важная область науки, но это то, чего мы делать пока практически не умеем.

Автор: Георгий Базыкин — ведущий научный сотрудник Факультета биоинженерии и биоинформатики МГУ